【人物与科研】香港科技大学孙建伟教授课题组：有机催化对映选择性合成手性联烯-吲哚亚甲基亚胺的远程不对称加成反应

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导语

轴手性联烯是广泛存在于天然产物、药物、配体、有机催化剂和功能材料中的独特而重要的有机结构，也是有机合成中常用的手性构建单元（图 1左）。因此，在有机合成领域，研究工作者们将大量的努力投入并致力于开发手性联烯的不对称合成的新方法。获得手性联烯的经典方法主要包括：1）外消旋联烯的拆分；2）光学纯的炔丙基类化学物前体的手性转化。虽然近年来基于过渡金属催化不对称催化和有机小分子催化在手性联烯合成方面取得了一些进展，但在合成手性联烯产物种类范围和合成及诱导策略上仍具有诸多局限和挑战，特别是在需要远程立体控制的情况下构建手性联烯。近日，香港科技大学（HKUST）孙建伟教授课题组在该领域取得了新突破（Angew. Chem. Int. Ed. 2020，DOI: 10.1002/anie.202006137）。

孙建伟教授课题组简介

孙建伟教授课题组主要从事有机合成方法学的研究。自2010年独立开展研究工作以来，在有机小分子不对称催化、路易斯酸催化和过渡金属催化等领域进行了系统而深入的研究；同时也对有机合成中长期亟待解决的挑战性问题进行研究，例如中环内酯和内酰胺的构建以及富电子炔类的选择性转化等，从新的角度出发，探索新思路和策略，实现了独特的解决方案。目前，以通讯作者或第一作者已在J. Am. Chem. Soc.（11篇）、Angew. Chem., Int. Ed.（25篇）、Nat. Commun. 等权威刊物上发表论文近百篇。课题组目前有博士后3名、博士生6名、访问学者1名。

孙建伟教授简介

孙建伟，香港科技大学化学系教授，课题组长。于2001年和2004年在南京大学化学系分别获得学士和硕士学位，2008年在芝加哥大学获博士学位，并于2008-2010年间在麻省理工学院开展博士后研究。自2010年受聘于香港科技大学化学系，先后任助理教授、副教授，于2019年晋升为教授。曾获得多项学术荣誉，包括香港杰出青年学者奖、Asian Core Program Lectureship Award、Thieme Chemistry Journal Award、“Emerging Investigator”（Chemical Communications）以及新和成《中国化学》创新奖等。

课题组合影

前沿科研成果

有机催化对映选择性合成手性联烯-吲哚亚甲基亚胺的远程不对称加成反应研究

图 1. 手性联烯化合物的多功能应用(图左)及远程对映选择性控制的吲哚亚甲基亚胺的不对称1,8-加成(图右).

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

手性的吲哚衍生物是多种生物活性天然产物和药物的核心结构。近年来，通过有机催化，吲哚亚甲基亚胺 (indole imine methide) 已被广泛用于合成具有光学活性的吲哚衍生物，特别是环加成和1,4-或1,6-共轭加成反应。然而，由于区域选择性和立体控制等挑战性问题，远程不对称加成 (如1，8-加成) 成功的实例却鲜有报道。值得一提的是, Antilla通过手性磷酸(CPA)催化，有效地实现了6-吲哚亚甲基亚胺的不对称1,8-加成，实现了一系列光学纯手性吲哚三芳基甲烷的制备 (图1右，a)。基于有机催化在立体控制方面的快速发展，以及一直以来课题组在联烯合成方面的研究兴趣，作者设想通过吲哚亚甲基亚胺的远程不对称1,8-共轭加成实现手性吲哚联烯的对映选择性合成(图1右，b)。

然而，除了远程立体控制之外，实现上述设想还面临着几个重要挑战: 1) 吲哚亚甲基亚胺中间体在双键构型上可能会形成Z/E混合物，这对使后续的不对称控制变得更为复杂; 2) 限制区域选择性1,6-加成，避免副反应; 3) 如果反应条件剧烈 (尤其是金属催化)，预期的吲哚联烯产物可能会发生进一步的环化或分子间加成。考虑到这些潜在的问题，作者进一步假设认为CPA催化体系应该是足够理想和温和的，并可以通过氢键的双功能活化和控制模式选择性促进这种不对称的1,8-加成。此外，在底物中使用合适的氢键给体/受体将有利于区域和立体化学的控制 (图1右，b)。

[a] 1 (0.24 mmol), 2a (0.20 mmol), (S)-C3 (0.02 mmol), toluene (8 mL). Isolated yields are provided. The ee values were determined by chiral HPLC

图 2. 炔丙醇底物的范围拓展.^[a]

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者选择2-吲哚基炔丙醇1a和3-苯基吲哚2a作为底物对反应条件进行探索优化。其后，开始对底物的适用性范围进行研究。底物炔丙醇方面，官能团和取代基的适用性良好 (图2)。值得一提的是，对于3-位非取代的2-吲哚基炔丙醇1q，反应仍专一并高对映选择性的地生成理想产物3q。亲核试剂方面，各种类型的取代吲哚和1-萘酚均具有很好的适用性 (图 3)。

[a] 1a (0.24 mmol), 2 (0.20 mmol), (S)-C3 (0.02 mmol, 10 mol%), toluene (8 mL). Isolated yields are provided. The ee values were determined by chiral HPLC. [b] 1 (0.20 mmol), 4 (0.24 mmol), and (S)-A5 (0.01 mmol, 5 mol%), toluene (8 mL).

图 3. 亲核试剂的范围拓展. ^[a,b]

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者还成功地实现反应克级别的放大合成和产物典型的转化（图4）。最后，我们通过一系列对照和控制实验对反应机理进行研究，排除了S_N2’反应路径和动态动力学拆分的可能性，并提出了合理的反应机理 (图4)。吲哚亚甲基亚胺中间体的不可逆生成，并快速地进行亲核加成更为合理。不仅如此，由于Z/E异构体之间的可逆平衡，亲核加成优先发生在具有更好组织和控制的Z-异构体上。进一步的动力学研究和非线性效应实验对该过程提供了支持。

图 4. 产物的应用转化和反应机理研究

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

综上，作者发展了一种远程控制催化不对称1,8加成吲哚亚甲基亚胺合成手性联烯的方法。在合适的CPA催化条件下，外消旋吲哚丙炔醇化合物与亲核试剂有效地对映聚合的方式反应，构建出一系列高光学活性的四取代联烯。机理研究排除了排除了S_N2’反应路径和动态动力学拆分的可能性，通过控制实验探究和推理并提出了合理的反应机理。该研究工作为不对称合成手性联烯及有机催化远程手性控制提供了新思路。这一成果以“Organocatalytic Enantioselective Synthesis of Chiral Allenes: Remote Asymmetric 1,8‐Addition of Indole Imine Methides”为题，发表于Angew. Chem. Int. Ed. （2020，DOI: 10.1002/anie.202006137）。该研究工作由孙建伟教授指导，李星光博士完成，并得到了国家自然科学基金（91956114）和香港研究资助委员会（16302617，16302318）的支持。

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